Şehrin bilinen ilk egemenleri Asurlulardır. Daha sonra Urartular, İskitler, Medler, Persler, Makedonyalı Büyük İskender, Partlar, Romalılar, Sasaniler, Akkoyunlular, Bizanslılar, Müslüman Araplar (Emeviler, Abbasiler) sırasıyla bu şehire egemen olmuşlardır.

İlçe 1042 yılında Antak merkezine bağlı bir köydü. 1515 yılında Osmanlı Egemenliğine girdi. Antak merkezine bağlı bir köy iken daha sonra ilçe merkezi oldu. Diyarbakır sancağına bağlandı. Bucak olarakta Hani, Lice’ye bağlandı. 1900’de yayınlanan bir salname ile Karaz (Kocaköy) de bucak olarak bağlandı. Bu durum 1924’e dek sürdü. Diyarbakır'ın kuzeydoğusunda olan Lice, önceleri yoldan yosun ve kenarda kalmış bir ilçeyken şimdi D.Bakır-Bingöl Karayoluyla günden güne hızla gelişmektedir. Çok eski bir yerleşim yeri olan Lice'de Belediye 1867 yılında kurulmuştur. Yenişehir yönünde güzel yapılaşma gelişmektedir.

Lice, görkemli Birkleyn Mağaraları, Çepe, Mele ve Atak kaleleri, Fis Ovası'ndaki Dakyanus Harabeleri, Eshab-ı Kehf Mağarası, Artuklu Valisi Melik Adil'e ait Minare, Çeper Köyü'ndeki 4. Murat Kervansarayı, efsanevi Geyik Çobanı Şeyh Bilal Türbesi, Sıtmalılara iyi gelen (Kani Atan)Çeşmesi ve diğer pek çok yeriyle ölmez bir turistik değere sahiptir.

6 Eylül 1975 yılında çoğumuzun hatırladığı korkunç depremden sonra şehir, daha eteklere yerleşti.